新型溶瘤病毒顯示早期療效
發布時間：
2023-01-31
今天美國生物技術公司Replimune宣布將在今年的SITC年會公開兩個溶瘤病毒（OV）療法的一期臨床進展。一代HSV溶瘤病毒RP1與Opdivo聯用在幾種皮膚癌產生較高應答率，其中在CSCC產生87.5%的ORR、62.5%為CR，包括沒有直接注射OV的遠端腫瘤。一個設計更復雜的二代療法RP2單方使用即在6位不同實體瘤患者產生50%部分應答率，也包括沒有直接注射OV的遠端腫瘤。產生應答的3位患者分別患有惡黑、涎腺粘液表皮樣癌、和食管癌。RP2與O藥組合的臨床試驗正在招募患者。
藥源解析
Replimune的OV技術平臺稱為Immulytic，可以看出免疫和殺傷雙重功能。這個平臺以HSV為基礎、同時表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和一個叫做GALV-GP-R-的細胞融合蛋白,以強化免疫應答、促進旁觀者殺傷。HSV不僅具有很強的溶瘤活性、而且可以插入一些免疫激活或其它摧毀腫瘤組織的蛋白，所以是現在的主要溶瘤病毒。安進的T-VEC就是表達GM-CSF的HSV、已經上市用于惡黑，所以至少瘤內注射這個療法的基本骨架已經證明安全有效。其二代產品PR2又增加了一個類似CTLA4抗體的蛋白，進一步激活腫瘤微環境的免疫活性。
今年新冠的流行令病毒成為大家關注的話題。新冠選擇性感染表達ACE2的細胞，當感染細胞里的病毒復制到一定程度就會引起細胞死亡。科學家早就希望利用病毒這個愛搞破壞的性質選擇性殺傷腫瘤，也發明了不少利用腫瘤細胞內高表達酶的病毒擴增機制。被動OV治療可能早有發生，極個別晚期轉移腫瘤患者可以不用任何療法自身康復、據統計這些病例多數與感染有關。除了腫瘤，病毒也可以抑制其它病毒感染、今年有報道丙肝病毒可以抑制乙肝病毒的增殖，所以如果找到比丙肝更安全的病毒也可以使用這個離間計控制乙肝感染。
直接殺傷腫瘤細胞只是OV的工作機制之一。病毒感染通常會激活天然和后天免疫系統、因為對付病毒感染本來就是這個系統的本職工作之一，所以進一步增加腫瘤的生存壓力。免疫系統激活后就不僅只對治療點腫瘤有效，而是可能產生全身腫瘤控制活性。這也是為什么雖然現在OV基本依靠瘤內注射但仍可以治療晚期轉移腫瘤的原因，這和放療有點類似。病毒感染誘發的天然免疫反應通常會上調檢查點如PD-L1的表達、所以與PD-1藥物組合更加有效，這是與O藥聯用的原因。這個PR2還暗藏一個CTLA4阻斷蛋白，有點斬草除根的架勢。
雖然這個策略看上去非常誘人，但也還是有不少實際障礙。首先免疫療法與病毒療法本來就有點沖突、因為免疫系統的職責之一是清除病毒，這如同讓警察與劫匪聯手去執行任務（插圖來自電影Blue Streak、有興趣讀者可以搜一下）。但是任何系統總是有漏洞，如新冠就在有些人群至少在感染初期避免了天然免疫系統的激活。所以只要篩選足夠的系統還是能避開這個問題，至少可能在清除腫瘤和清除OV之間找到足夠的窗口。但這當然也有一個潛在風險，即如果躲避免疫系統太成功可能在患者造成長期感染、尤其是在免疫系統有缺陷的老年患者。更大障礙是所有天然免疫系統激活劑療法面臨的共同難題，就是全身給藥的毒性問題。天然免疫系統是個報警系統、只有發生嚴重災害的特定地點才能使用，如果救火車挨家挨戶第去澆水社會就亂了套了。全身給藥不僅毒性較高、而且也加快宿主對OV的清除，所以現在OV只能瘤內給藥，幸好現在有不少實體瘤可以使用這個給藥技術。針對病毒應答系統的關鍵部件如STING、TLR的藥物不需要是活體病毒，也是現在熱門的免疫療法前沿。
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